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EDMF注册

撰稿:lux更新日期:2020-10-22

EDMF是欧盟药品主文件“European Drug Master File”的缩写,也被称为活性物质主文件(Active Substance Master FileASMF),是欧盟的药品制剂制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的活性原料的技术性支持文件。值得注意的是,EDMF不能由原料药生产商独立完成,它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。EDMF文件应包含原料药的生产工艺、杂质和理化性质等方面的详细技术资料和实验数据。欧盟成员国的制药企业将原料药生产厂商编制的EDMF与其他注册文件一起提交给欧盟药品注册当局审查,EDMF经审查通过后将得到一个编号(Reference No.),此文件可以提交给其他欧盟成员国的制药企业使用,但必须重新进行审查和批准。一般EDMF文件采用通用技术文件(CTD)格式。
EDMF的主管机构为欧盟药品管理局(European Medicines Agency, EMA)或申请上市国家的药品管理机构(National Competent Authorities),需根据制剂适用的审批程序进行选择。
由于除由欧盟药品管理局(EMA)负责欧盟人用药及兽用药集中审批程序的上市许可申请外,其余分散审批程序及互认审批程序的药品上市许可申请由欧盟各国药品管理机构负责。因此,如果原料药的EDMF用于支持集中审批程序的药品上市许可申请,其主管机构为EMA,具体负责部门为其下属的人用药品委员会(CHMP)和兽用药品委员会(EMEA);如果原料药的EDMF用于支持分散审批程序或互认审批程序的药品上市许可申请,则其监管机构为申请上市国家的药品管理机构。
EDMF的法律基础是欧盟指令2001/83/EC《有关于人用药品的共同体法规》的附录II部分第3.2条基本原则和要求第(8)点活性物质主文件(人用药)及指令2001/82/EC《有关于兽用药品的共同体法规》的附录I2.C.1部分通用要求第1.1条活性物质(兽用药)及相关的修订法规。
EDMF适用于以下三类原料药的申请:
1)新的活性物质;
2)已存在的活性物质,但还未被欧洲药典或欧盟成员国的药典收录;
3)已被欧洲药典或欧盟成员国的药典收录的药物活性物质。
与美国FDADMF涵盖药品生产的全过程CMCChemistry, Manufacturing and Control)不同,EDMF主要强调第一个C,即Chemistry。具体的说,EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学,包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。
由于EDMF的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家(ASM,即 The Active Substance Manufacturer)不是药品制剂上市许可证的申请人时,也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时,为了保护药物原料生产及质量管理等方面有价值的技术机密,则由药物原料的生产厂家将相关资料提交给官方机构。所以EDMF中的科学信息被分为两部分,公开部分(Applicant’s PartAP)和保密部分(Restricted PartRP)。公开部分应包含足够的资料,以便制剂上市许可申请人/上市许可持有人能对原料药的质量标准进行评估。保密部分应包含详细的制造方法(反应条件、温度、关键步骤的验证和评估资料)以及原料药生产过程中的质量控制。除上述两部分之外,EDMF还要有目录,APRP要有各自的概述(Summary),如果EDMFCTD格式的,则两个概述应当写成一份质量综述(QOS)。公开部分和保密部分分别要有一个版本号。
人用制剂有关的EDMF应采用CTD的格式进行编写,兽用制剂有关的EDMF在经过注册机构的同意之后,也可采用CTD格式。
EDMF文件在做每五年一次的更新时都必须使用CTD格式递交,对文件的任何改动申请(不管改动大小),也要以CTD格式递交更新文件。
进行递交的EDMF文件应包括两个部分:
--EDMF的申请人部分(即公开部分);
--原料药生产厂家(ASM)的限制部分(即保密部分)。
这两个部分要分开递交,因为药品上市许可证的申请人不能看到EDMF保密部分。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人,并由申请人将此部分包括在上市许可证的申请文件中。因此,EDMF程序仅适用于当原料药的生产厂家(ASM)不是药品上市许可证申请人的情况。
当收到EDMF文件后,注册机构会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问。对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人,对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人,但注册机构会将上述情况连同所提问题的性质通知申请人。申请人及EDMF持有人及时解答这些问题。一旦因为这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动,EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文件,并由申请人提供给评审机构。
如果欧洲的药品评审机构经验证,证明递交的EDMF申请文件是真实有效的,则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF注册号(Reference No.)。
EDMF只有在被用于支持某个制剂上市许可文件(MAA)或制剂上市许可变更申请文件(MAV)时才可以递交。EDMF持有者可通过“授权信(Letter of Access)”的方式,授权注册机构在评审制剂上市许可申请(MAA)/制剂上市许可变更申请文件(MAV)的时候引用EDMF的数据信息。
EDMF持有人应当要向制剂上市许可申请人或制剂上市许可持有人提供:
l一份最新版本的公开部分;
l一份质量综述或对最新公开部分的详细及严格的概述;
l一封授权信,若在这之前还未就某一产品提供授权信的话;
此外,EDMF持有人必须向被授权的的注册机构提交:
l完整的DMF,并附上呈报信(Covering Letter);
l一封授权信,若在这之前还未就某一产品提供授权信的话。  

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