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生物制品批签发
撰稿：lux更新日期：2020-10-22
由于生物制品生产所用原材料、生产工艺、实验室检定方法固有的可变性以及产品（预防用生物制品）使用对象（健康人群尤其是儿童）的特殊性，其质量控制要求更为严格，应对其生产全过程进行控制。因此，世界卫生组织（WHO）要求生物制品生产国管理当局应具备6项国家基本管理职能，其中一项就是国家质控当局对疫苗和其他生物制品出厂上市前实行国家批签发制度。
生物制品批签发是指国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家食品药品监督管理局规定的其他生物制品，每批制品出厂上市或进口时进行强制性检验、审核的制度。
按欧盟要求进行生物制品批签发的国家包括欧盟成员国、3个签订欧洲经济区域协议的国家（挪威、冰岛和列支敦斯登）以及签订批签发互认协议的瑞士等29个国家。
欧盟批签发的主要法律依据是指令2001/83/EC及欧盟现行官方质控当局批签发（OCABR）管理的相关指南。指令2001/83/EC规定，所有预防用生物制品和人血液制品在上市销售前应进行国家批签发。官方（国家）质控实验室（OMCL）负责生物制品批签发的实施，所有OMCL应有完整的质量保证体系，达到ISO17025国际实验室认可标准的要求。批签发证书在成员国之间统一和互认，即某批制品在一个成员国获得了批签发证书即可以在任何一个成员国进行上市销售。
欧盟疫苗和血液制品生产企业在完成生产和检验后，上市前可以欧盟成员国的任何一个OMCL提出批签发申请，一旦受理后不得再向其它实验室申请。生产企业必须按该制品的批签发要求，提供批生产记录摘要和实验室检定样品。当批签发不合格时，OMCL之间及时进行信息沟通以防止生产企业再向其它OMCL申请批签发。OMCL应将详细文件资料保存到制品过有效期后10年，以备国家管理当局查询。生产企业获得批签发合格证书以后，应确保该制品在上市销售的国家管理当局拥有批签发证书复印件和产品上市信息表，以便对该制品有较全面的了解。
欧盟规定，所有预防用生物制品和人血液制品在上市销售前均应进行国家批签发。血液制品的品种包括：人血白蛋白、人免疫球蛋白、静脉注射用人免疫球蛋白、人特异免疫球蛋白（抗-D、HAV、HBV、麻疹、狂犬、风疹、水痘、破伤风) 、人病毒灭活（S/D）血浆、人凝血因子类产品（FⅦ、FⅧ、FⅨ、PCC、AT-Ⅲ、纤维蛋白胶）、蛋白抑制剂（蛋白C、A1-蛋白酶抑制剂）等。
欧盟生物制品批签发根据产品不同，有的要求提供生产原料样品，如血液制品需提供混合血浆样品（如果混合血浆生产前已委托OMCL进行检测，生产商提供检测报告复印件即可）；有的需提供各组分原液和半成品样品，如白百破-重组乙肝联合疫苗等；任何批签发产品都必须提供成品。成品检定项目主要包括：预防类生物制品主要检测溶解度、外观、鉴别、体内和体外活性，对于细菌类疫苗通常需要测定内毒素。血液制品检测溶解度、外观、纯度、PKA、含量或效价；生产血液制品的混合血浆还需进行抗-HIV1/2、HBsAg、抗-HCV等酶免疫测定和HCV核酸PCR检测。
欧盟规定在出现以下情况时需增加检测项目或按《欧洲药典》或相关规程进行全检。①生产工艺发生重大变更；②生产场地发生变更；③使用过程中出现不良反应；④生产过程中批间不一致；⑤生产企业的检测方法发生改变；⑥生产企业和/或OMCL质控实验检测结果出现非预期的变化；⑦对企业或产品进行检查，得出不良检查报告者。
为了分享其他OMCL相关技术和产品信息，增加实验室之间互信，欧盟要求各成员国或经济区域协议（EC/EAA）国OMCL每年应有一个批签发的年度报告。年度报告涵盖所有批签发活动，包括重要信息，特别是趋势分析（生产企业和OMCL）这些信息不公开发表，仅限于OMCL网络和秘书处。
年度报告具体内容包括：①某种产品在欧洲市场签发的总量、批签发撤回拒签、不合格批次、批量及原因。②某批产品在特定成员国签发和销售的信息至少应包括：产品的商品名、通用名、生产商、批号、产品数量、标示值、效期和签发日期等。③对于每一个批签发产品，应指明OMCL所进行的实验室检测项目、方法来源（欧洲药典、WH O规程还是验证的“内部”方法)。④实验室检测汇总表。包括：OMCL与生产商相应的测定结果；用图表进行说明的趋势分析；OMCL和生产商记录的相关和重要的数据资料；提供不合格批的详细信息和原因（此项特别重要)。⑤实验室检测遇到的技术问题，对相关技术指南和《欧洲药典》提出修订建议。⑥实验室质量保障体系建设方面的情况，是否达到ISO17025要求以及参与欧洲药品质量管理委员会（EDQM）协作研究的情况。
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