一、概念和范畴
21CFR 680.1对过敏原制品的定义如下:过敏原制品是用于诊断、预防或者治疗人类过敏性疾病的产品。
目前,CBER只授权两类过敏原制品的使用:过敏原斑贴试验和过敏原提取物。
斑贴试验是用于皮肤表面的测试试验。斑贴试验是内科医生用来确定接触性皮炎以及来源于天然物质或化学成分(如镍、橡胶和芳香混合物)可能导致接触性皮炎的具体原因的方法。
过敏原提取物是用于诊断和治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎(“花粉病”)、过敏性鼻窦炎、过敏性结膜炎、蜂毒和食物过敏疾病。过敏原提取物是注射型产品,从人们熟知的会导致过敏反应的天然物质(如霉菌、花粉、昆虫毒液、动物毛以及食物)中提取制得。食物提取物只用来诊断食物过敏,其他的提取物可用于过敏性疾病的诊断和治疗。
二、市场准入规定
1.监管机构
过敏原制品由CBER管理,其职责是确保提供充足和安全的过敏原制品,CBER是调整生物制品与某些药品和医疗器械的领导中心,负责过敏原制品的监管、进口和扣留或拒绝入境。FDA主要负责过敏原制品的符合性批准和入境审查。
2.法律基础及颁布的技术法规
CBER管理过敏原制品依据的法律是PHS Act 351和FD&C Act。相关法律中没有针对这类产品做出具体要求,一般依据对医疗设备或其他生物制品的要求进行管理。
在联邦法规层面,对过敏原制品的监管除需参照通用的生物制品监管法规外,一些具体的规定主要集中在:
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21 CFR 600生物制品:通则(Biologicalproducts: general)
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21 CFR 610 生物制品标准(General biological products standards)
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21 CFR 680 杂项产品的额外标准(Additional standards for miscellaneous products)
此外,FDA还颁布了一系列过敏原制品的产品指南:
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行业指南:标准化青草花粉提取物稳定性条款(protocols)中的测试范围;
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评审员指南:标准化尘螨和青草过敏原疫苗的效能范围:修订草案;
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行业指南:关于化学、生产和控制信息以及编写过敏原提取物和过敏原斑贴试验的说明信息的内容和格式。
3.注册认证规定
过敏原制品需要依据21 CFR 207“药品生产商的注册以及商业销售的药品登记”的要求向FDA进行机构注册和产品登记,21 CFR 207对注册和登记中的通用层面、豁免、国内药品机构的程序、注册和登记时间、国外药品机构的程序几个方面进行了具体的说明。药品机构的登记和注册需要填写FDA 2656表(药品机构/标签编码分配的注册)、FDA 2657(药品登记)和FDA 2658(已注册机构私有标签经销商的报告)(Registered Establishments' Report of Private Label Distributors)。从2009年6月1日起,FDA不再接受纸质信息的提交(除非被FDA授予了豁免权)而开始使用在线电子提交。
FDA规定,药品机构需每年进行机构注册和产品登记的更新。FDA给不同首字母的公司分配了不同的机构注册信息年度更新时间,所有已注册机构的所有者和经营者应在每年的6月和12月更新药品登记信息。
注册的具体流程参照本报告第三篇“1.3药品机构的注册及产品登记”。
过敏原制品与其他生物制品一样,注册认证流程需要经历研究性新药申请(IND)、临床试验、生物制剂许可申请(BLA)/新药申请(NDA)、FDA审批以及上市后监管几个阶段,具体可参见第3篇“新药注册认证流程”。因此,在本节中将重点介绍针对过敏原制品的特殊注意事项与标准要求。
1)提取物法规。
过敏原提取物是天然获取的复杂的蛋白质混合物,其效力测试相对来说昂贵且不是很精确,目前相对效力的测试方法是酶联免疫吸附(ELISA)试验。关于花粉提取物的法规,根据21 CFR 680.3e、610.10和 600.3s中的规定,标准化的花粉提取物需要证明其有效性。制造商需要证明在产品有效期内,花粉提取物能够保持效能和稳定性。
2)过敏原制品标准。
过敏原制品的特殊标准要求在21CFR 680部分里做了具体的规定。
3)680.2过敏原产品的生产商
4)680.3测试
5)CMC的要求
FDA356h“人用新药、生物制品或抗生素的上市申请”中提供了关于过敏原提取物和过敏原斑贴试验用生物制品许可申请的化学、生产和控制(CMC)部分和编写相关说明信息的内容和形式指南。
1、CMC的要求
按照《行业指南:关于化学、生产和控制信息以及编写过敏原提取物和过敏原斑贴试验的说明信息的内容和格式》的指引信息:
1)生产方法要求
如果可以适用,每一批的原材料要用确证的内部分析程序检验其特性、纯度和效能。分析程序包括但不仅限于抗过敏原吸收试验(RAST)、酶联免疫吸附试验(ELISA)、等电聚焦试验(IEF)、示差折光检测(RID)、SDS-PAGE电泳试验、免疫印迹法、显微镜法、光谱法、色谱分析法、光谱分析法、试剂比色法。应用程序应包括典型数据和色谱图、光谱图等。验证数据要包括建立线性参考的结果、批内精密度(可重复性)、批间精密度和回收率。
2)对原料药的要求
对来自动物表皮和霉菌的过敏原制品原材料在21 CFR 680中有相关要求;来自食物的原材料不得采用灌装和加工过的食物;合成化学物质代表复杂的混合物,需要对同批原材料进行一致性验证试验。
原料药的加工过程中,过敏原提取物需要说明下列信息:起始物料、原材料在缓冲剂中的比例、温度和时间范围以及贮藏条件;净化过程的温度和时间范围、过滤设备及其滤孔尺寸;无菌过滤过程的温度和时间范围、过滤设备及其过滤孔径;原材料需要进行特性、纯度和效能验证,其过程与生产方法中的要求一样;灌装和标签的要求,包括温度和时间范围、应用的设备和储藏条件以及对储存容器加贴标签。对过敏原斑贴试验,需要说明微粉化和雾化过程、混合过程、温度控制和熟化处理过程。
原料药在储存期间和最终灌装之前需要确保其未受外界污染,需要进行验证测试,提供可接受的生物负荷范围、储存时间和温度的相关数据。
另外,还需要说明规格、可接受的范围和分析方法相关的分析数据;对来自化学品的原料药需要通过分析数据说明其中的杂质属性,说明其是原料药的变异或是混合成分在生产过程中相互反应生成的;按照说明的条件和标准需要对原料药进行再处理时,需要确保产品的特性、纯度和效能在再处理过程中没有发生变化;原料药的生产过程中容器和封闭体系需要说明其兼容性、毒性以及进行无损测试。
针对过敏原斑贴试验,需要说明原料药的稳定性。对储存条件、研究方案和原料药的稳定性支持结果进行说明,测试数据可用来控制生物活性和降解产物。
3)对药物产品的要求
需要说明成分和特性,包括原料药、辅料、干燥剂、佐剂、防腐剂、辅助部件如在过敏原斑贴试验过程中使用的注射器或起固定作用的部件。
药品稳定性需要说明
4)过程控制阶段关于微生物控制方面
4.上市后监管
除按照一般的生物医药制品上市后监管的措施外,根据21 CFR 680.3(e)、610.10和 600.3(s)中的规定,标准化的花粉提取物需要证明其有效性。制造商需要证明在产品有效期内,花粉提取物能够保持效能和稳定性。
FDA没有针对过敏原制品做出具体的上市监管规定,该类产品可按照生物制品的规定进行监管。
5.注册认证的特点及趋势
过敏原制品作为生物医药制品的一类,主要是动植物及微生物体内的提取物,对过敏性疾病的人群使用,其研发和生产相对其他生物医药制品还处于不断发展的阶段,美国现有的关于过敏原制品的标准中对过敏原制品的生产、提取、测试、包装和各项记录做出了规定,其他的相关规定都可遵循对生物制品的一般规定和对生物制品的良好操作规范。
另外,美国联邦公报的公告中对过敏原制品的有效性和安全性评价的数据来源、用于过敏原提取物的源材料、有关术语和验证方法进行了说明。
虽然目前的法规中关于过敏原制品要求仅针对产品源材料、生产和无菌测试,对与产品的认证注册要求没有做出专门具体的规定,一般按照生物医药制品的要求进行管理。随着生物医药技术的不断发展,过敏原制品的研发将越来越深入和全面,对其产品的生产和检测要求也将越来越严格,法规也将针对其药物自身的特点,制定关于该类药物更多的标准要求和市场准入要求。