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疫苗

撰稿:lux更新日期:2020-10-21

  

  美国的疫苗市场具有很大潜力。据美国工业市场研究机构Freedonia集团的一项报告指出,美国疫苗的需求每年增长8.6%,到2013年,目前还未上市的、正在开发的人类疾病疫苗会使疫苗需求市场达到91亿美元的市值,几乎占工业总产值的一半。

  在美国,疫苗及其所有相关产品由FDA监管,并且需要经过严格的实验室和临床数据评审,以确保其安全、效果、纯度、功能。对已批准上市的疫苗还要求进行更多的研究,以便进一步对该疫苗进行评估,并解决疫苗的安全性、功效或可能产生的副作用等问题。

  根据美国疾病预防控制中心(CDC)统计,美国目前疫苗已将预防性传染疾病降到了历史最低点,目前美国很少有人再感染麻疹、百日咳及其他传染病。疫苗产品中大部分是儿童疫苗,儿童疫苗对减少疫苗预防性疾病起着重要的作用。

  一、概念和范畴

  疫苗(vaccine)是指为了预防、控制传染病的发生、流行,而用于人体预防接种的疫苗类预防性生物制品,包括用微生物或其毒素、酶,人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。从广义上讲,预防接种用的生物制品包括疫苗、菌苗和类毒素。其中,由细菌制成的为菌苗;由病毒、立克次体、螺旋体制成的为疫苗,有时也统称为疫苗。

  疫苗是将病原微生物(如细菌、立克次氏体、病毒等)及其代谢产物,经过人工减毒、灭活或利用基因工程等方法制成的用于预防传染病的自动免疫制剂。疫苗保留了病原菌刺激动物体免疫系统的特性。当动物体接触到这种不具伤害力的病原菌后,免疫系统便会产生一定的保护物质,如免疫激素、活性生理物质、特殊抗体等;当动物再次接触到这种病原菌时,动物体的免疫系统便会依循其原有的记忆,制造更多的保护物质来阻止病原菌的伤害。

  其中,人工主动免疫制剂包括:灭活疫苗、减毒活疫苗、类毒素。人工被动免疫制剂包括:抗毒素、人免疫球蛋白制剂、细胞因子制剂、.单克隆抗体制剂。人工主动免疫和人工被动免疫均能使机体增加抗病能力,但后者的持续时间短,主要用治疗和紧急预防。

  二、市场准入规定

  1.监管机构

  美国疫苗及其所有相关产品由美国食品药品监督管理局(FDA)监管。其中,FDA下属的CBER负责监管疫苗产品。

  办理疫苗研发的申办者在开展疫苗临床试验之前向FDA提交研究用新药的申请;申办者在临床试验成功完成后提交的生物制品许可申请(BLA);FDA审查疫苗制品标签和说明书标识内容;当疫苗安全性和有效性信息发生变更时,FDA负责对相关变更信息加以审查,并建议疫苗生产商及时修改。

  生物制品审评和研究中心(CBER)中的疫苗研究和审评办公室(Office Of Vaccine Research and Review)、生物统计和流行病学办公室,生物制品质量办公室等部门,负责对疫苗安全问题进行快速反应。当FDA认为已上市疫苗对公众健康有即刻的或实质性的危险时,可责令疫苗生产商将其疫苗召回或下架。

  2.法律基础及颁布的技术法规

  与其他生物制品一样,美国对疫苗监管所依据的法律法规主要有FD&C Act以及PHS Act的第351章。在联邦法规层面,除本报告第二篇第二章“法律基础”中列出的适用于所有生物制品的法律法规外,21 CFR涉及疫苗的部分有:

  1)21 CFR 207:药品生产者的登记与商业销售的药品列表

  2)21 CFR 314 递交FDA的上市新药申请;

  3)21 CFR 420 人体使用的药物。

  4)21 CFR 600生物制品通则

  其中,21CFR600.11e4中对活体疫苗的加工做出了相关规定,对加工场地、设备、是否需要进行微生物检测进行了说明;如果是在生产多种产品的建筑或区域内生产活体疫苗类产品,必须通过程序控制或过程控制来减少对产品的交叉污染。

  5)21 CFR 601 颁发执照。

  3.注册认证规定

  美国对疫苗的注册认证要求非常严格,在疫苗生产机构的登记注册、研制、生产、运输、储存、使用及反馈等各个环节都有严格的要求体系。

  疫苗类产品的生产机构需要依据21 CFR 207“药品生产商的注册以及商业销售的药品登记”的要求向FDA进行机构注册和产品登记,21 CFR 207对注册和登记中的通用层面、豁免、国内药品机构的程序、注册和登记时间、国外药品机构的程序几个方面进行了具体的说明。药品机构的登记和注册需要填写FDA 2656表(药品机构/标签编码分配的注册)、FDA 2657(药品登记)和FDA 2658(已注册机构私有标签经销商的报告)(Registered Establishments' Report of Private Label Distributors)。从200961日起,FDA不再接受纸质信息的提交(除非被FDA授予了豁免权)而开始使用在线电子提交。

  FDA规定,药品机构需每年进行机构注册和产品登记的更新。FDA给不同首字母的公司分配了不同的机构注册信息年度更新时间,所有已注册机构的所有者和经营者应在每年的6月和12月更新药品登记信息。

  注册的具体流程参照本报告第三篇“1.3药品机构的注册及产品登记”。

  疫苗的临床开发与药品和其他生物制品遵循同样的途径。注册认证流程需要经历研究性新药申请(IND)、临床试验、生物制剂许可申请(BLA/新药申请(NDA)、FDA审批以及上市后监管几个阶段。疫苗以BLA的方式获得上市批准,具体可参见第3篇“新药注册认证流程”。因此,在本节中将重点介绍针对疫苗在进行BLA时的注意事项与特殊要求。

  4.上市后监管

  由于疫苗上市前的临床试验因样本量小、观察期短、试验对象选择范围狭窄等局限性,使得一些罕见或者迟发的不良反应难以发现。因此,上市后疫苗的安全性监管尤为重要。

  为了确保持续的安全性,疫苗及其生产工艺被批准后,FDA要继续对疫苗产品进行监督。颁发许可证后,只要生产商持有产品许可证,必须持续进行对产品和产品活性的监控,包括周期性的设备检查。如果FDA要求,生产者必须应要求向FDA提供他们自己对每一批疫苗的效能、安全性和纯度进行的测试结果。他们还被要求向FDA提交每一批疫苗的样品进行测试。但是,如果生产商描述一个替代过程可持续确保安全性、纯度和效能,CBER可能确定常规批签发协议(表明适用的测试结果)和样品是没有必要的。

  当疫苗用于一般人群时,所有潜在的不良事件都是无法预测的。所以,许多疫苗要进行第四阶段研究——一种疫苗一旦正式上市的正式研究。另外,产品上市销售后,政府依靠疫苗不良事件报告系统(VAERS)来确定问题。

  1990年美国疾病预防控制中心(CDC)FDACBER依据《国家儿童疫苗伤害法案》(The National Childhood Vaccine Injury Act, NCVIA)联合建立了疫苗不良事件报告系统(VAERS),专门收集已批准上市疫苗引起的不良事件方面的信息。VAERS鼓励医生和其他疫苗提供者报告不良事件,因为CDC将根据这些信息评估接种疫苗后可能发生不良事件,并以此确定疫苗救济基金的救济范围。

  不良事件报告系统(VAERS),由美国疾病控制和预防中心与联邦食品药品管理局共同管理。疫苗生产商有向该不良事件报告系统报告严重不良事件的义务,这些严重不良事件包括死亡、危及生命的疾病、住院治疗或永久性残疾等。当FDA认为已上市疫苗对公众健康有即刻的或实质性的危险时,可责令疫苗生产商将其疫苗召回或下架。

  1)VAERS的报告范围

  2)VAERS的报告来源

  3)VAERS的报告表格

  4)VAERS的报告处理

  5)VAERS的报告反馈

  5.注册认证的特点及趋势

  作为世界公认的生物医药最为安全的国家之一,美国一直力求使包括疫苗在内的生物医药制品的供应逐步接近零点危险度。在此目标下,美国建立综合性保证系统确疫苗品安全性,建立行政与专业技术相结合的专门管理机构,制定相关法律和政策,对疫苗行使极为严格的监督管理。

  美国对疫苗的监管更侧重于对疫苗反应的监管。并且FDACDC密切合作是开展疫苗不良事件监测的重要保障。FDA 主要关注疫苗不良反应情况是否在产品标签上予以体现以及监测个别疫苗批号不良事件报告增加的倾向。CDC 则关注异常的流行病倾向及与之相关的问题。两个部门通过分工合作,共同保障美国上市后疫苗的安全有效,达到维护公众健康的目的。

  其次,疫苗不良事件报告可以没有任何限制地接收任何人的报告,同时对于疫苗制造商和专业卫生人员提出不同的报告要求并且通过多种方式、多种形式,针对不同人员开展宣传教育,提高对疫苗不良事件的认知,促进报告数量的提高。并且,公众可以通过登陆网站了解到除个人保密信息以外的不良事件信息。这种畅通的信息渠道,有利于提高公众对疫苗风险的耐受力,保持对免疫接种的信心。

  

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