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治疗用蛋白类制品

撰稿:何丽钦更新日期:2018-02-09

  随着生物技术的高速发展,治疗用蛋白(Therapeutic proteins, TPs)类药物不断涌现。到2006年时,FDA就已批准了75个治疗用蛋白,另外还有超过500个的治疗用蛋白正处于研发状态。2006年销售增长最快的两大类治疗用蛋白类用品为用于治疗贫血的促红细胞生长素(Erythropoietins)和用于治疗糖尿病的胰岛素(Insulins)。2008年全球的治疗用蛋白的销售超过了700亿美元。研究开发蛋白质、多肽类药物新剂型和制剂新技术,使此类药物更好地用于疾病的预防和治疗,已成为现代制药学的热点。

  一、概念和范畴

  蛋白质类药物指用于预防、治疗和诊断的多肽和蛋白质类生物药物。重组型蛋白这一类重要的制剂可以通过替代某些关键的血源性生长因子,达到弥补其缺陷从而加强免疫系统抵抗癌症和传染性疾病的能力。

  在本专题中,我们将划归FDA药品审评与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)监管的需用进行生物制品许可申请(Biologics license ApplicationBLA)的以下各类生物制品纳入治疗用蛋白类产品的范围:

  1)治疗用蛋白;

  2)免疫调节因子;

  3)用来动员、刺激、降低或改变体内造血细胞产品的生长因子、细胞因子和单克隆抗体。

  此外,少部分的治疗用蛋白,主要是重组荷尔蒙类,如胰高血糖素、胰岛素、人体生长激素等,由于历史原因作为药物进行新药申请(New Drug ApplicationNDA)的,在本专题中也归入治疗用蛋白类产品的范围。

  二、市场准入规定

  1.监管机构

  2003年,FDA将一部分由生物制品审评与研究中心(CBER)监管的治疗性生物制品,转移到了药品审评与研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)进行监管,这类被转移给CDER的产品就包括了治疗用蛋白肽类产品。CDER的制药学科学研究办公室(Office of Pharmaceutical Science Research)和生物技术制品办公室(Office of Biotechnology Products)下属的治疗用蛋白部门(Division of Therapeutic Proteins)负责审查和评估提交治疗用蛋白肽类产品的安全、效力等方面的信息,使FDA更为有效地监管此类生物制药产品。

  目前美国FDA批准的治疗用蛋白类药物,很大一部分用于肿瘤的治疗。CDER的肿瘤药物制品办公室(OfficeofOncology Drug Products)下属的生物肿瘤制品分部(Division of Biologic Oncology Products),负责与生物癌症治疗、生物癌症辅助治疗和移植物抗宿主病(Graft-versus-host Disease, GVHD)相关的生物制品的审查及评估。

  2.法律基础及颁布的技术法规

  CDER目前并没有针对治疗用蛋白类制品出台专门的技术法规。因此,蛋白类制品主要参照生物制品的和药品的法律和技术法规。在法律层面,治疗用蛋白类制品的监管主要涵盖在联邦食品、药物和化妆品法(The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FDC Act)和《公共健康服务法》(Public Health Service Act, PHS Act)中。依据两法案的授权,具体到法规层面,主要参照以下的条例:

  1) 通过BLA进行申请的治疗用蛋白类制品参照生物制品注册申请需满足的法规条列,如下但不限于以下所列:

  • 21 CFR part 25Environmental impact considerations
  • 21 CFR part 58Good laboratory practice for nonclinical laboratory studies
  • 21 CFR part 201Labeling
  • 21 CFR part 207Registration of producers of drugs and listing of drugs in commercial distribution
  • 21 CFP part 211Current good manufacturing practice for finished pharmaceuticals
  • 21 CFR 312
  • 21 CFR part 600Biologicalproducts: general
  • 21 CFR part 601 (Licensing
  • 21 CFR part 610 General biological products standards

  2)通过NDA进行申请的治疗用蛋白类制品参照21CFR中有关药品的审批法规条例,如下但不限于以下所列:

  • 21 CFR part 25Environmental impact considerations
  • 21 CFR part 58Good laboratory practice for nonclinical laboratory studies
  • 21 CFR part 201Labeling
  • 21 CFR 207
  • 21 CFR 312
  • 21 CFR 314 FDA

  以上列出了两种申请途径的治疗用蛋白类制品需满足的技术法规。除法律法规外,CDER还颁布了指导性文件,以帮助临床研究工作人员更有效地遵守FDA的法规要求和保证治疗用蛋白类制品的有效及安全。2009年,FDA颁布了治疗用蛋白免疫测试方法的指南,用以指导药品生产商评估临床试验中的治疗性蛋白的免疫特性。

  3.注册认证规定

  治疗用蛋白类产品需要依据21 CFR 207“药品生产商的注册以及商业销售的药品登记”的要求向FDA进行机构注册和产品登记。药品机构的登记和注册需要填写FDA 2656表(药品机构/标签编码分配的注册)、FDA 2657(药品登记)和FDA 2658(已注册机构私有标签经销商的报告)(Registered Establishments' Report of Private Label Distributors)。从200961日起,FDA不再接受纸质信息的提交(除非被FDA授予了豁免权)而开始使用在线电子提交。

  FDA规定,药品机构需每年进行机构注册和产品登记的更新。FDA给不同首字母的公司分配了不同的机构注册信息年度更新时间,所有已注册机构的所有者和经营者应在每年的6月和12月更新药品登记信息。

  注册的具体流程参照专题“机构注册和产品登记”的药品部分。

  治疗用蛋白类制品与其他生物制品一样,审批认证流程需要经历研究性新药申请(IND)、临床试验、生物制剂许可申请(BLA/新药申请(NDA)、FDA审批以及上市后监管几个阶段。治疗用蛋白类制品主要分为以BLANDA进行上市批准的两大类制品,这两种申请和审批模式在IND阶段的要求几乎是一样的,BLANDA的流程与主要异同也已在前面做了讨论。因此,这里重点介绍针对治疗用蛋白制品在进行BLANDA时的注意事项与特殊要求。

  1)免疫性测试

  以蛋白为基础的治疗试剂一个最大的问题就是其免疫特性,既它们有可能触发免疫系统针对蛋白制剂的不必要的免疫响应。2009年,FDA颁布了治疗用蛋白免疫测试方法的指南(《Guidance for industry: Assay Development for Immunogenicity Testing of Therapeutic Proteins》),用以指导药品生产商评估临床试验中的治疗性蛋白的免疫特性。

  2)CMC注意事项

  由于治疗用蛋白不同于小分子的药物,它们通常都含有内在感染源;在生产过程中需要无菌技术(终端加热或伽马杀菌技术极少使用);往往含有异源成分,例如众多过程以及产品相关的杂质对组份的影响,而生产过程的改变也很有可能引起产品组份的改变;另外,蛋白类药品的精确结构也未知,蛋白药品的分子量常常很大,所有可能的变量很难完全测定清楚。因此,这些特定决定了在化学、生产和控制过程中,治疗类蛋白药品不同于一般的小分子药品,有其特殊的要求和注意事项。

  • 生产过程
  • 生产和纯化。
  • 药物物质和药物生产检定。
  • 良好生产规范。

  4.上市后监管

  与其他生物制品一样,治疗用蛋白类制品在经历新药申请审评程序并被批准上市后,FDA还需对蛋白药品的安全性进行持续的监察和监管。药品制造商必须审查并向美国食品药品监督管理局报告它所掌握的每一起药物不良反应事件。十分严重和致命的药物不良反应事件必须在15日内上报;其他事件则按季度上报。美国食品药品监督管理局亦可直接通过它的安全信息及不良反应通报程序(MedWatch program)获得药物不良反应报告,由于这些报告是由用户或医疗专业人士主动上报,所以被称为“自发性报告”。尽管这已经成为药品上市后安全性观察的最主要手段,但是美国食品药品监督管理局对于药品上市后风险管理的必要性仍然与日俱增。在药品被批准的情况下,制造商被要求进行更多的额外临床实验,这被称为新药临床试验IV期。在某些情况下,美国食品药品监督管理局所要求的药品风险管理可能包括其他种类的研究、约束或安全性观察措施。

  5.注册认证的特点及趋势

  今年来,治疗用蛋白类制品是FDA批准生物技术药品的一个重点领域。但是,由于蛋白类制品物理化学稳定性差且由于其体内生物学性质不同于小分子化学药物,通常只能注射给药,使用和保存十分不便。近年在蛋白多肽药物制剂新技术和新型给药系统改善了蛋白多肽类药物的体内外的性质,可明显提高蛋白多肽药物稳定性和吸收性。如,蛋白多肽药物经皮给药的研究以及提高蛋白多肽药物口服生物利用度的研究等已经取得一定的成果。

  另外,由于蛋白类药品可能触发免疫系统针对蛋白制剂的不必要的免疫响应。其中的一种免疫响应为治疗用蛋白触发体内的B细胞产生抗体,抗体与这些治疗用蛋白结合,从而减少或消灭其治疗效果。这些产生的抗体还能诱发危机生命的并发症。因此,确定治疗用蛋白制品临床安全和效用的一个关键因素既是测定它们触发抗体形成的趋势大小。FDA在其网站上也多次关注蛋白类制品的免疫性问题,并出台了相应的指南文件供业界参考。因此,在进行这类制品的审批认证时,完成并提供这类制品的免疫性测试和检定材料对药品的最终审批将会起到积极的作用。

  随着治疗类蛋白制品的制剂新技术和新给药系统的研究不断深入,将会有更多更好的生物技术药物面市,为人类健康服务。

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